Thèse Bioverres et Relargage de Médicaments une Approche Innovante pour Améliorer la Régénération Osseuse. H/F

Détail du poste Établissement : Université Polytechnique Hauts de France École doctorale : Ecole Doctorale Polytechnique Hauts-de-France Laboratoire de recherche : Laboratoire CERAMATHS - Département Matériaux et Procédés Direction de la thèse : Cyrille ALBERT-MERCIER ORCID Début de la thèse : Date limite de candidature : 2026-09-30T23:59:59 La thèse visera à développer un procédé de fabrication de bioverres par la méthode sol-gel, dans lesquels seront intégrés des médicaments pour lutter contre les infections bactériennes ou pour agir comme anti-inflammatoires après une intervention chirurgicale, lors de l'implantation de ces substituts osseux. Les objectifs de cette recherche incluront l'étude de la cinétique de relargage de diverses molécules thérapeutiques (telles que la gentamicine, l'ibuprofène, la vancomycine et des facteurs de croissance) intégrées dans des bioverres composés du système SiO2-Na2O-CaO-P2O5, en fonction de la composition du verre. Ces bioverres seront analysés par RMN afin de déterminer leur structure, ce qui permettra d'établir un lien avec la cinétique de relargage des médicaments. Des tests de bioactivité seront également réalisés in vitro (fluide physiologique simulé), pour évaluer le temps nécessaire à la formation de l'apatite sur les bioverres dopés avec les médicaments. D'autres paramètres seront à prendre en compte, tels que la surface spécifique et la taille des pores des bioverres dopés, ainsi que la composition du milieu, car ils influenceront la cinétique de relargage des molécules thérapeutiques. Des tests de cytotoxicité pour l'évaluation de la viabilité cellulaire et de prolifération bactérienne permettront d'étudier la biocompatibilité des verres par des études de colonisation par les cellules osseuses et de leur activité antibactérienne, respectivement. Contexte scientifique du sujet de recherche Les os humains ont une certaine capacité à se régénérer de manière naturelle. Mais dans certains cas, comme lors de fractures graves ou de lésions vertébrales, les processus de cicatrisation ne sont pas suffisants. Le bioverre - ou verre bioactif - peut être utilisé lors de l'opération chirurgicale pour favoriser la reconstruction naturelle de l'os. Le premier verre bioactif, initialement nommé 45S5 puis Bioglass®, a été inventé par le Pr. américain L. Hench en 1969, de formule chimique 24,5Na2O-24,5CaO-45SiO2-6P2O5 (% massique), les bioverres sont des matériaux résorbables ou non qui sont obtenus en fonction de la proportion des éléments qui les composent. Ils possèdent des propriétés d'ostéointégration et sont ostéoconducteurs. Leurs propriétés ostéogéniques seraient dues aux produits de dissolution et à la formation en apatites biologiques (phase similaire chimiquement à celle de l'os) qui s'effectue à leur surface, permettant de stimuler les cellules ostéogéniques. L'avantage du bioverre est qu'il a la capacité de se résorber entièrement dans l'organisme au bout de trois à six mois, contrairement aux autres techniques de substitution osseuse. Le bioverre permet de stimuler la reconstruction naturelle des os. Le verre bioactif est considéré dans le domaine des biomatériaux comme l'un des premiers matériaux entièrement synthétiques, qui adhère parfaitement à l'os. Le bioverre est un biomatériau dont l'efficacité est reconnue, et utilisé dans la pratique clinique (figure 1). Figure 1 : secteurs d'utilisation des bioverres (référence « Acta Biomaterialia, [160] 2023, 14-31, Shearer et al.) Toutefois l'une des complications les plus courantes mais aussi les plus critiques de la chirurgie osseuse est l'apparition postopératoire d'une infection/inflammation d'origine bactérienne de structures ostéochondrales qui sont conventionnellement traitées par voie systémique administration d'antibiotiques. Cependant, cette approche est souvent moins efficace que souhaitée et les patients peuvent devoir subir une nouvelle intervention chirurgicale pour le retrait de l'implant avec une douleur et un inconfort supplémentaires et des frais médicaux. Une solution prometteuse pour résoudre ces problèmes est l'implantation d'un système local d'administration de médicament dans le site du défaut osseux, afin de permettre une action thérapeutique continue in situ avec une toxicité réduite. D'un point de vue général, le traitement de nombreuses pathologies (dont ostéomyélite) peut potentiellement bénéficier d'un traitement local et temporel contrôlé d'administration d'agents pharmaceutiques. La formation osseuse est induite par de nombreux facteurs de croissance qui jouent un rôle central lors de réparations telles que les consolidations de fractures. Ces facteurs représentent donc des agents thérapeutiques pour améliorer aussi les traitements en chirurgie orthopédique, traumatologique et maxillofaciale. Parmi ces protéines, les « Bone Morphogenetic Proteins » (BMP) sont les seuls facteurs de croissance ostéoinducteurs connus. Toutefois, étant rapidement dégradées par l'organisme, ces protéines nécessitent un système de libération pour potentialiser leur activité biologique de façon localisée, contrôlée et durable. Les bioverres seraient alors aussi des vecteurs très intéressants pour transporter ces BMP in situ du défect osseux qui aura pour effet d'accélérer la formation d'os Lors de la fabrication de verres par fusion à des températures élevées, telles que 1350 °C, il est impossible d'incorporer des médicaments et des facteurs de croissance. À ces températures, les biomolécules subissent une dégradation thermique, entraînant une perte de leur activité biologique et de leurs propriétés thérapeutiques. Pour remédier à ce problème, il est crucial d'explorer des méthodes alternatives de synthèse des verres qui permettent l'intégration de ces biomolécules sans les exposer à des températures destructrices. Des techniques comme le sol-gel ou d'autres méthodes de synthèse à basse température pourraient être envisagées. Cela permettrait non seulement de préserver l'intégrité des médicaments et des facteurs de croissance, mais aussi de développer des biomatériaux qui favorisent la libération contrôlée de ces agents thérapeutiques, améliorant ainsi leur efficacité dans des applications cliniques, notamment pour la régénération osseuse. Bien que cette méthode permette d'incorporer des médicaments et des facteurs de croissance à des températures relativement basses, la nécessité d'un traitement thermique pour stabiliser le matériau peut compromettre l'intégrité de ces biomolécules, qui risquent de se décomposer à nouveau sous l'effet de la chaleur. Une fois le bioverre produit, l'incorporation post-synthèse de biomolécules (médicaments/facteur de croissance) dans la structure semble être la stratégie la plus réalisable. Les bioverres mésoporeux résultant de la synthèse par sol-gel présentent une surface spécifique nettement plus élevée, atteignant environ 100 m²/g, contre seulement 1 m²/g pour les bioverres non mésoporeux. Cette surface spécifique accrue confère plusieurs avantages : Cinétique de minéralisation améliorée : la plus grande surface permet une cinétique plus rapide de formation d'apatite sur la surface in vitro, ce qui est essentiel pour favoriser l'ostéo-intégration et la régénération osseuse. Capacité d'incorporation élevée :le volume poreux et la surface spécifique plus élevés des bioverres mésoporeux permettent une charge substantielle en biomolécules au sein des mésopores. Cela signifie que ces matériaux peuvent potentiellement transporter une quantité significative de médicaments ou de facteurs de croissance, favorisant leur efficacité dans des applications biomédicales. Libération contrôlée : la structure mésoporeuse permet une libération contrôlée des biomolécules intégrées, ce qui peut prolonger leur action et améliorer les résultats cliniques. Ainsi les bioverres mésoporeux issus de la synthèse par sol-gel offriraient des caractéristiques favorables pour des applications en médecine régénérative, rendant leur utilisation particulièrement ainsi prometteuse dans le développement de matériaux qui peuvent être utilisés comme support à libération contrôlée et localisée des facteurs de croissance, des protéines, des peptides, des hormones, et des médicaments thérapeutiques. Contexte économique La taille du marché mondial du bioverre (appelé aussi bioglass) a été évaluée à 161,65 millions USD en 2023 et devrait atteindre 235,9 millions USD d'ici 2031 (source Market Research Intellect). En effet, le marché du bioverre se développe rapidement, principalement en raison de son utilisation croissante en dentisterie et en soins de santé. Le bioglass, qui favorise le développement et la réparation naturels des os, est réputé pour ses qualités bioactives et est largement utilisé dans l'ingénierie tissulaire, les implants dentaires et la régénération osseuse (figure 1). Le besoin de bioverre dans les applications orthopédiques et dentaires est alimenté par la croissance des coûts des soins de santé et le vieillissement de la population mondiale. De plus, son application dans la création de traitements médicaux durables et peu invasifs se développe en raison des progrès des matériaux biocompatibles et biodégradables. La demande croissante de matériaux de pointe dans le domaine des soins de santé, notamment en orthopédie et en dentisterie, où le bioverre contribue à la réparation des tissus et à la régénération osseuse, stimule le marché du bioverre. La demande de matériaux bioactifs comme le bioverre est augmentée par l'accroissement des maladies osseuses, des fractures et des problèmes dentaires, en particulier chez les personnes âgées. De plus, comme le bioglass favorise la croissance cellulaire et l'adhésion des tissus, les investissements croissants dans l'ingénierie tissulaire et la médecine régénérative stimulent ses applications. Étant donné que le bioverre est fréquemment utilisé dans des opérations nécessitant des matériaux biocompatibles et biorésorbables, qui offrent des avantages à long terme aux patients, la tendance vers des traitements médicaux mini-invasifs favorise encore davantage la demande. Obtenir de nouveaux bioverres antibactériens Le profil recherché Formation en Chimie des MatériauxFormation en BiomatériauxConnaître les méthodes de synthèse de sol/gelConnaitre les verresConnaitre la RMNAvoir des notions en biologie