Thèse Sous-Populations t Associées à la Réponse à l'Immunothérapie chez les Patients Porteurs de Mélanome H/F

Détail du poste Établissement : Université de Nantes École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Immunology and New Concepts in ImmunoTherapy Direction de la thèse : Nathalie LABARRIERE Date limite de candidature : 2026-07-31T00:00:00 L'immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICIs) a révolutionné la prise en charge du mélanome, mais le taux de réponses durables reste limité à 20-30% des patients, en raison de résistances primaires ou acquises. L'immunothérapie adoptive par lymphocytes T infiltrant la tumeur (TILs) représente également une alternative prometteuse, notamment pour les patients résistants aux ICIs, mais l'efficacité de cette thérapie est freinée par l'immunosuppression du microenvironnement tumoral. L'identification de marqueurs tissulaires précoces prédictifs de réponse ou de résistance à ces approches est donc un enjeu majeur et constitue l'objectif central de ce projet. Celui-ci se focalisera sur une sous-population de TILs CD8+ co-exprimant PD-1 et TIGIT (DPOS), associée à la réponse aux anti-PD-1. Leur fréquence in situ, statut fonctionnel et organisation spatiale dans des prélèvements (primitifs et métastases ganglionnaires) seront analysés par marquages multiplex, et leur valeur prédictive évaluée. Parallèlement, l'efficacité de combinaisons d'immunothérapies sera évaluée in vitro dans des modèles 3D de mélanome. Reposant sur des cohortes cliniques et des biocollections uniques, ce projet vise à améliorer la stratification des patients et l'optimisation des traitements des cancers cutanés. Le programme de recherche repose sur les expertises complémentaires de l'équipe 3 de l'Unité INCIT (N. Labarriere et K Ducoin), et des services clinique d'oncodermatologie (G. Qureux) et de pathologie (C. Lépine). L'équipe d'accueil a une forte expertise dans la caractérisation des réponses immunes spécifiques de mélanome, et a récemment montré l'intérêt thérapeutique d'une sous-population de TILs CD8 (co-exprimant PD-1 et TIGIT), enrichis en lymphocytes T spécifiques de mélanome et capable de contrôler la croissance tumorale dans des modèles pré-cliniques (Ducoin et al., 2026). Par ailleurs, le service d'oncodermatologie possède une biocollection de prélèvements tumoraux (frais et en blocs paraffine) issus de diverses cohortes de patients porteurs de mélanome métastatiques. Enfin, le programme de recherche est financé par la Ligue contre le Cancer (AO thérapie cellulaire innovante). Ce projet de thèse présente un caractère innovant fondé sur l'analyse in situ de prélèvements humains, associée des modèle 3D sphéroïdes utilisés pour prédire les réponses à l'immunothérapie. La faisabilité du projet repose sur un environnement clinique et scientifique favorable. Le doctorant est rattaché à un service du CHU à l'origine de la biocollection utilisée (et de la base RICmel),garantissant un accès direct et sécurisé aux échantillons. L'implication d'un co-encadrant issu du service d'Anatomopathologie du CHU de Nantes facilite l'obtention d'échantillons complémentaires et apporte une expertise clé dans l'analyse de coupes tissulaires. Le développement de modèles tridimensionnels permettra de prolonger les observations sur tissus humains. La complémentarité de l'encadrement, associant expertises clinique, anatomopathologique et expérimentale, garantit la faisabilité technique et la réussite du projet. Ces travaux permettront de stratifier les patients, d'optimiser les traitements pour les cancers cutanés, renforçant le potentiel clinique de l'immunothérapie.